媒体报道
胡辉,抗体蛋白行业的拓荒者
信息来源:《张江新经济》杂志       发表时间:2015-3-29
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    从国外引进到自主生产,中国抗体蛋白行业的发展暗合了这个国家的崛起历程。

高管评语:

    抗体药物国家工程研究中心董事长徐身东:

    胡辉在公司做了17年了,我是看着他一步步走出来的,他从一个一般的科技人员做到现在的总工程师,确实是个人才。1999年,当时是我将胡辉招聘进公司的,我本人当时是张江生物的总经理,那时候招进来一批人,最终只有胡辉一个人留下来了,他就这样坚持着。从这一点看,胡辉确实是张江本地扎扎实实培养起来的人才。他最大的贡献是对我们抗体产业工艺的升级,我们的摇瓶容量从开始两升到三升,到数千升甚至上万升,这期间他都做了许多卓越的努力,现在三万升这个数字在亚洲都是第一。胡辉本人很有钻研精神,同时也很务实,他的确算得上是从实践中得到成长。在抗体研发生产这条线,除了最上游的细胞分子生物他只是了解之外,后期的从制作标准生产工艺甚至到大生产他都比较精通。

    “我就是一个万金油,是一块砖,哪里需要往哪里搬。”坐在张江李冰路399号宽大会议室里的胡辉这样自嘲介绍自己。

    用“万金油”这样的词语来形容胡辉并不完全是出于谦虚,在张江工作超过15年的他确实做过许多不同的工种和职务。不过不同的是,他在每个岗位和职务上都做出了了不起的成绩。他是中国第一代从事抗体蛋白研究的科研工作者,同时也是第一代将抗体蛋白实现产业化的生产管理者。他参与设计研发的抗体融合蛋白——“益赛普”获得了国家技术发明奖二等奖,上海市技术发明奖一等奖,在这两个奖项中他都是位居前列的发明人。现在他是上海抗体药物国家工程研究中心有限公司的总工程师。这是一个由上海中信国健药业股份有限公司(以下简称中信国健)控股的国家级的抗体药物研发中心。

    1999年本科毕业的胡辉进入张江工作。“那时候的张江和现在完全不同,龙东大道以北,郭守敬路以南几乎都是荒地,每天上下班都要步行半小时去公交车站。”

    胡辉工作的地方在郭守敬路351号,这是张江最早的医药孵化器之一。这里走出了闻名全国的生物医药企业,如中信国健、上海复旦张江生物医药股份有限公司等等。

    那时候的胡辉并没有预料到当时“荒凉”的张江会有今天的巨变,他是上海张江生物技术研究中心在社会招收的第一批工作人员,这从他的工号就可以得到证明,他的工号为001号,“除了老板之外第一个外聘员工,当时每个月的工资只有800块人民币。”

    胡辉的第一项任务是重组基因工程,重组人白介素11,这是一种用于放化疗之后血小板减少症治疗的基因药物。初出茅庐的胡辉使用全无机盐培养基培养大肠杆菌,最终成功实现了每升发酵液表达10克重组蛋白。

    “直到今天这个数字在国内依旧是很高的标准。”

    但让胡辉最骄傲的还是“益赛普”的成功研发。“益赛普”的通用名为“注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白 ”这是一种治疗类风湿性关节炎的抗体类蛋白,由中信国健研发生产,是国内第一个抗体类的蛋白上市品种。研发中心总工程师,胡辉全程参与了该产品的试验研发和量产上市。

    类风湿关节炎的发病机理较为复杂,目前尚无统一结论,但科学家们研究发现,此类疾病和体内肿瘤坏死因子——TNF的过度表达有关。简单来说是人体内的免疫系统过激反应,造成该细胞因子的“过剩”。实际上产生的肿瘤坏死因子和“肿瘤”完全没有关系,但这种细胞因子过多之后就会产生炎症反应,进而刺激关节,导致骨关节破坏,甚至引起残疾。

    此前化学药物治疗主要是消炎止痛,“这治标不治本”。“我们的目标就是要做到‘标本兼治’”。

    “既然发现是这个细胞因子增多造成的病症,我们就需要想办法将它消除掉。”从生物医药的治疗角度看,只需要找到一类可以“中和”该细胞因子的抗体就可以治疗此类疾病。

    “我们想办法生产出一个抗体,它会定向的和TNF这个细胞因子结合,就像是酸和碱中和一样,使体内没有多余的TNF因子存在,也就不会刺激关节炎症了。”

    胡辉解释说他们这种治疗方法可以从表观上减轻患者的病痛,“从医学和生理学角度来说出现这类细胞因此过剩是患者本身基因水平的调控出现问题,我们现在生物医药的研究水平还不能根本性的解决调控肿瘤坏死因子分泌的问题,但我们可以用中和的方式来减轻病痛并阻断疾病的发展进程。”

    胡辉介绍说,当前类风湿性关节炎患者需要每周注射两次“益赛普”针剂,每次注射量为0.5-1毫升,这样用药一周后就可以缓解关节疼痛酸胀的症状,甚至轻微的骨头变形患者也可以再次下床走路。

    “很多人关节变形之后就残废了,甚至要做骨关节的置换手术,这样的病患就活的没有尊严,而这个产品就大大提高了患者的生存质量。”

    胡辉用艾滋病的鸡尾酒疗法来做比喻,他说“益赛普”的出现就像是鸡尾酒疗法对于艾滋患者的贡献一样——“虽然暂时不能治愈,但是我们可以治疗。”

    未来胡辉还将进一步地研制这种抗体蛋白,计划生产“一个月注射一次的针剂,这样用户就可以像平常人一样,几乎不受到该病痛的影响。”

    抗体药物要从实验室走出来,并不是一个简单的过程。“抗体蛋白”的量产是一个不小的挑战。

    “这和在实验室里做实验完全不一样,实验室获得的样品是以毫克或克计算的,而量产的目标是以公斤为单位的,放大一千倍到一百万倍,而且要保证每批生产质量的一致性,就不是说说那么容易了。”

胡辉解释说将抗体蛋白产业化的核心是“规模化”,在2000年左右中国抗体蛋白的培养方式非常落后。

    “当时中国细胞培养产品中最重要的是epo促红细胞生成素,这是一种在肿瘤患者放疗化疗时应用的产品。当时国内70%-80%的厂家都是用滚瓶的方式来培养生产此类细胞,在一个5升装的滚瓶里面装1/4的液体来培养此类细胞,每升培养液里能培养出5毫克甚至几个微克的细胞。”

    可以想象下这样的场景,在几个房间内堆积的像山一样的滚瓶中,每天不停的在摇动培养此类生成素。这种生产方式带来的恶果不仅仅是效率低下,更重要的是质量不可控。

    “每个瓶子都需要人工去收集,去加液体,很容易污染,很容易造成其他细菌的进入污染,我当时就立志要改变这种低效的生产方式。”

    在2002年胡辉国内第一个将生物反应器的容积提高到200升。三年后,他将这个数字再次提升到750升,随后在2008年又提高到3500升,现在胡辉在设计建造的生物反应器的容积已经达到了7500升。

    这带来的结果是“在生产规模上我们将原来的5升容积的放大了1000倍达到7500升,每升获取蛋白质从每升得到几十毫克提高到现在一升4-5克——提高了100倍。”这极大的缩小了中国和国外的差距。

    显然这是一个艰苦的过程,在细胞培养过程中,最难克服的问题就是污染。细胞需要容器里培养十几天,甚至几十天时间,但是只要掉一个细菌进去,这次实验就失败了。“像一锅汤被一颗老鼠屎给臭掉了一样。”

    200L反应器单次培养至少投入100升培养基,当时每升培养基的价格为150元人民币,这样一次性投入就高达1.5万元。但最初的5次批次连续被细菌污染,全部失败。

    “连续5次失败,仅培养基成本就是7-8万人民币!我那时候的工资连5000元还不到。”

胡辉用“亚历山大”来形容当时的感受。当时的反应器是没有保温层的,实验室条件也差,反应器灭菌的时候表面温度达到130摄氏度以上,实验室温度超过40摄氏度。为了攻克这个难关,他身穿两层连体洁净福,两层口罩,在洁净室里一干就是3个小时,大冬天出来人像水桶里捞出来一样,全部湿透。

    三个月后,他终于收获第一批200L反应器培养出的合格蛋白。

    “此前实验的失败不是孤立的原因,而是一个系统的问题,总是纠结着找原因是无法系统保证无菌生产的。一次生产事故,往往是有十个原因造成的,十个原因背后有一百个隐患。最后我建立了一个完整的生产保障体系,现在我领导的中试工艺开发部门从2006到现在整整八年时间,在反应器上无污染,这也是创造了一个国内的奇迹。”

    回望十五年的工作经历胡辉评价自己是一个“有好胜心的人,做一件事实,既然花了那么多时间精力了,就一定要做成功。”

    对于“万金油”的说法,他显得很乐于接受。

    “一直在这样成长型的公司工作,就让我很多机会去接触到新鲜的东西,我很愉快能面对那些挑战,不断的挑战自己,不断的去接触一些未知的领域,在这个过程中获得的快乐,可能是其他方面无法给予的,这是精神层面的快乐。”

   
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